A încercat să urmeze o carieră în ştiinţe juridice, participând la cursuri la Universitatea din Perugia, însă pentru a obţine banii necesari pentru şcolarizare a început să fie model, drept pentru care a îmbrăţişat o carieră în modeling, conform www.imdb.com, citat de Agerpres.

În 1988, s-a mutat într-unul dintre cele mai importante centre de modeling ale Europei, Milano, alăturându-se companiei Elite Model Managament, pentru ca în 1989 să fie deja apreciată ca model cu o expunere extraordinară atât la Paris cât şi la New York, potrivit www.monicabelluci.net.

A pozat pentru casa de modă Dolce&Gabbana şi pentru versiunea franceză a revistei Elle, printre altele.

A debutat ca actriţă pe micul ecran în 1990, iar în industria americană de film debutul a fost consemnat în producţia lui Bram Stoker Dracula (1992), conform imdb.com.

Rolul din thriller-ul francez ”The Apartament” (1996) a făcut-o cunoscută şi i-a adus premiul Cesar pentru cea mai promiţătoare actriţă. A interpretat, de asemenea, în ”Malena” (2000), pentru care a primit Premiul Filmului European, ”Under Suspicion” (2000), ”Brotherhood of the Wolf” (2001), ”Irreversible” (2002), ”Remember Me, My Love” (2003), ”The Matrix Reloaded” (2003), ”The Matrix Revolutions” (2003), ”Passion of the Christ” (2004), potrivit www.imdb.com şi www.dailysabah.com.

În februarie 2001, apare pe coperta revistei Esquire, pentru ca în 2003, să fie promovată de revista Maxim.

Din 2006 până în 2010 a fost imaginea pentru numeroase produse ale cunoscutei case de modă Dior.

A devenit, în 2012, imaginea celebrei case de modă Dolce&Gabbana.

A interpretat personajul Lucia Sciarra, femeia Bond – văduva unui asasin celebru, în producţia ”Spectre” (2015), în regia lui Sam Mendes.

Întrebată cu prilejul unui interviu pentru revista The Talks, în 2012, dacă frumuseţea sa a fost un obstacol în carieră, Monica Bellucci a spus: ”desigur că a fost o problemă în special pentru că veneam din industria modei. A fost o dublă problemă: moda şi frumuseţea sunt cele mai grave chestiuni cu care te confrunţi în această carieră. (…) Este ca o mască şi trebuie să o îndepărtezi ca să arăţi că este altceva în spatele ei. Trebuie să arăţi cine eşti pentru a-i face pe ceilalţi să vină să te descopere”, potrivit the-takls.com.

Printre cele mai recente filme ale sale se numără ”On The Milky Road” (2016), în regia lui Emir Kusturica, ”Nekrotronic” 2018, în regia lui Kiah Roache Turner, ”The Best Years of a Life” (2019), în regia lui Claude Lelouch. Despre pelicula ”On The Milkky Road”, actriţa italiană avea să declare că este alături de seria ”Matrix” printre filmele sale preferate, conform unui interviu acordat în octombrie 2018 pentru portalul www.monicabellucci.net. În schimb, filmul în care a jucat şi despre care afirmă că este etern în viziunea sa este ”Malena”, în regia lui Giuseppe Tornatore, potrivit interviului acordat, în iunie 2018, pentru revista Glass, indică www.theglassmagazine.com.

”Un actor este asemenea unui dansator. Prin intermediul corpurilor noastre ne putem exprima. Trebuie să recunosc că mi-am folosit destul de mult corpul ca o modalitate de reprezentare a sufletelor, a numeroase suflete. Şi uneori frumuseţea mea a fost valorificată de regizori pentru a reprezenta cele mai rele lucruri, precum în „Malena” sau în „Irreversible”, filme în care frumuseţea a fost pusă în scenă pentru a fi distrusă, pentru a ilustra cât de violentă este lumea”, a declarat Monica Belluci pentru cotidianul turc daily Sabah, în februarie 2018, potrivit www.dailysabah.com.

Până în prezent, Monica Belluci a obţinut şapte premii şi a fost nominalizată la alte treisprezece distincţii ale industriei de film, indică portalul de specialitate www.imdb.com